糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病，由于患者體內(nèi)胰島素分泌不足、胰島素抵抗等引起血糖調(diào)節(jié)功能受損，因而必須使用外源胰島素進(jìn)行治療。其中，口服胰島素使用方便、患者依從性好，但卻很難克服胃腸道嚴(yán)苛的三重屏障，臨床上尚未實(shí)現(xiàn)應(yīng)用。

　　7月16日，科技日報記者獲悉，浙江大學(xué)愛丁堡大學(xué)聯(lián)合學(xué)院周民研究員團(tuán)隊與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院（以下簡稱浙大二院）嚴(yán)盛教授利用綠色營養(yǎng)源食品小球藻吸附胰島素，并用海藻酸鈉凝膠將其包裹，制成微藻—胰島素復(fù)合口服遞送系統(tǒng)。該遞送系統(tǒng)可在小鼠實(shí)驗(yàn)中保護(hù)胰島素“突圍”，在腸道內(nèi)實(shí)現(xiàn)響應(yīng)性藥物釋放。相關(guān)研究論文近日發(fā)表于國際期刊《美國化學(xué)學(xué)會·納米》（《ACS Nano》）。

　　注射給藥存在諸多不便

　　國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）2021年發(fā)布的第10版《IDF全球糖尿病地圖》顯示，彼時全球有5.37億名成年人患有糖尿病；中國有1.41億名成年人患有糖尿病，約占國內(nèi)成年人口總數(shù)的13%。

　　糖尿病主要分為1型糖尿病與2型糖尿病。浙大二院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師康英秀介紹，1型糖尿病是兒童期最常見的慢性疾病之一，但成年人患1型糖尿病也時有發(fā)生。其主要病因是產(chǎn)生胰島素的胰島β細(xì)胞遭到破壞導(dǎo)致胰島素缺乏。

　　臨床上大多數(shù)糖尿病患者所患的是2型糖尿病，其由遺傳和環(huán)境因素共同作用形成，患者通常因攝入高糖膳食過多導(dǎo)致胰島素需求增加，從而產(chǎn)生胰島素抵抗，或受體細(xì)胞對胰島素缺乏敏感性，使血糖無法得到及時處理。兩種糖尿病類型均會引發(fā)多種并發(fā)癥。

　　當(dāng)人體自身分泌的胰島素不足以控制血糖，就需要補(bǔ)充外源胰島素。1921年，加拿大科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)并提純了胰島素。1965年，我國科學(xué)家成功合成結(jié)晶牛胰島素，這也是世界上首個人工合成的蛋白質(zhì)。

　　“目前胰島素的給藥方式主要為皮下注射或者是靜脈給藥。”論文第一作者、浙江大學(xué)博士生任超杰介紹，很多患者需要每天注射胰島素，但注射方式的缺點(diǎn)很明顯，比如準(zhǔn)備工作太多、胰島素需要在冰箱冷藏、會產(chǎn)生疼痛感等。

　　在副作用方面，長期在同一部位注射胰島素的患者，皮下脂肪容易萎縮或增生肥大；患者注射部位可能出現(xiàn)紅腫、瘙癢、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫；注射劑量過大，會使血糖迅速下降，引發(fā)饑餓、眩暈和四肢麻木等癥狀。

　　如今，科學(xué)家們正致力開展鼻腔、口腔、肺部給藥等多種非侵入式胰島素給藥途徑的研究，以造福糖尿病患者。

　　口服胰島素面臨三道屏障

　　通常情況下，口服藥通過人的食道進(jìn)入胃腸道，經(jīng)消化液溶解，被小腸絨毛吸收進(jìn)入血液和淋巴系統(tǒng)，隨著血液循環(huán)到達(dá)全身。

　　由于胰島素是由多個氨基酸合成的肽類物質(zhì)，屬于蛋白質(zhì)類激素，分子量大、易被酶降解、滲透性低，經(jīng)口服渠道參與全身循環(huán)之前需要闖過化學(xué)、酶、滲透三道屏障，即胃腸道內(nèi)復(fù)雜多變的酸堿環(huán)境，消化系統(tǒng)包含的多種蛋白酶，以及在滲透環(huán)節(jié)中因腸道上皮細(xì)胞緊密排列產(chǎn)生的狹窄通道與杯狀細(xì)胞創(chuàng)造的黏膜屏障。

　　任超杰介紹，胰島素進(jìn)入血液前必須保持完整的結(jié)構(gòu)，但有這三道屏障，途中很容易被吸收截停，失去降血糖的作用。這也是胰島素不能口服，需要注射給藥的重要原因。

　　“提高口服胰島素生物利用度，關(guān)鍵要提升其在消化道中的穩(wěn)定性和在腸道細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)效率。”周民說，目前主要有3種技術(shù)路線：修飾胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)、尋找安全高效的吸收促進(jìn)劑以及設(shè)計新型遞藥系統(tǒng)。

　　在修飾胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)方面，有科研人員發(fā)現(xiàn)，胰島素與低分子量魚精蛋白共價連接可顯著改善腸黏膜層和上皮細(xì)胞的通透性，胰島素—膽酸共價偶聯(lián)物可借助回腸膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被小腸吸收……然而，共價修飾可能會影響胰島素的生物活性。

　　就吸收促進(jìn)劑而言，pH調(diào)節(jié)劑和酶抑制劑可以幫助胰島素抵抗酶的降解，黏液滲透劑可促進(jìn)胰島素通過黏膜屏障。雖然在實(shí)驗(yàn)階段，多種促進(jìn)劑均有不同程度的效果，但要用于臨床，許多問題還有待解決。

　　比如今年1月，以色列公司Oramed Pharmaceuticals宣布旗下口服胰島素ORMD-0801治療2型糖尿病的Ⅲ期臨床沒有達(dá)到主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)。這一采用了pH護(hù)盾包衣和蛋白酶抑制劑等多種方法的口服胰島素以失敗告終。

　　“新型遞藥系統(tǒng)的載體種類多樣?！敝苊窠榻B，比如基于脂質(zhì)材料的納米載體、二氧化硅納米粒等無機(jī)納米載體，均被用于開發(fā)胰島素遞送系統(tǒng)。

　　新遞送系統(tǒng)“使命必達(dá)”

　　周民介紹，微藻可以利用表面結(jié)構(gòu)或非共價靜電相互作用運(yùn)載藥物。研究團(tuán)隊在前期篩選多種不同類型微藻對胰島素的負(fù)載能力時發(fā)現(xiàn)小球藻效果最佳，因此決定用小球藻來吸附胰島素。

　　周民介紹，他們團(tuán)隊設(shè)計的遞送系統(tǒng)所使用的海藻酸鈉凝膠具有高黏度，可有效隔絕消化酶，還能在近中性和堿性環(huán)境溶解，但其在酸性環(huán)境不溶于水，可使胰島素不被胃酸破壞，更易在小腸被吸收，這等于闖過兩道屏障。

　　當(dāng)胰島素幾經(jīng)險阻，借助海藻酸鈉凝膠抵擋住蛋白酶的“轟炸”和胃酸侵襲后抵達(dá)小腸，便會迎來最后一道屏障——腸道滲透屏障。

　　“腸道吸收主要分跨細(xì)胞和細(xì)胞旁兩種途徑?！敝苊窠榻B，有的研究利用滲透增強(qiáng)劑強(qiáng)行打開腸道上皮間隙，通過細(xì)胞旁途徑使胰島素分子通過，但存在腸道損傷的風(fēng)險。此次團(tuán)隊研究的口服胰島素遞送系統(tǒng)，外覆的海藻酸鈉凝膠能夠黏附在腸壁，延長滯留時間的同時創(chuàng)造出相對安全的遞送環(huán)境。胰島素委身于小球藻，又得海藻酸鈉凝膠庇佑，在腸道能夠安全、緩慢地游離出來，通過腸道上皮細(xì)胞的胞吞、胞吐進(jìn)入血液。

　　任超杰補(bǔ)充道，在他們的研究中，也有保持完整結(jié)構(gòu)的遞送系統(tǒng)被腸道M細(xì)胞（可簡單理解為腸道的巨噬細(xì)胞）攝取并轉(zhuǎn)運(yùn)到淋巴循環(huán)，最終進(jìn)入血液。兩種吸收機(jī)制一主一輔、一快一慢，保證該遞送系統(tǒng)擁有有效和長期的降血糖作用。

　　此次研究中，團(tuán)隊構(gòu)建了鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其口服微藻—胰島素復(fù)合口服遞送系統(tǒng)后，體內(nèi)血糖明顯降低，并在12小時內(nèi)保持穩(wěn)定水平。與此同時，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)長期飼喂載體小球藻和海藻酸鈉凝膠能夠有效改善2型糖尿病小鼠的腸道菌群紊亂，顯著提高其胰島素敏感性，改善其胰島素抵抗情況，并緩解小鼠臟器損害。

　　此外，團(tuán)隊通過研究微藻—胰島素復(fù)合口服遞送系統(tǒng)的體外和體內(nèi)生物安全性、觀察30天內(nèi)每日口服該遞送系統(tǒng)的小鼠，初步驗(yàn)證了該遞送系統(tǒng)具有良好的生物相容性。

　　“這一遞送系統(tǒng)的可行性已在小鼠身上得到了驗(yàn)證，且該遞送系統(tǒng)具有原料天然、無毒、低成本的優(yōu)勢，可以制成凍干粉末，便于長期儲存和運(yùn)輸?！敝苊癖硎?，但要邁向產(chǎn)業(yè)化，還得開展大型動物實(shí)驗(yàn)對其進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證。

　　周民告訴記者，和其他新藥研發(fā)歷程相似，該遞送系統(tǒng)要真正變成產(chǎn)品，要經(jīng)歷臨床試驗(yàn)、安全性評價等階段，在此期間，技術(shù)改進(jìn)、風(fēng)險投資缺一不可。瞄準(zhǔn)產(chǎn)業(yè)化目標(biāo)，相關(guān)工作正在有序進(jìn)行。（洪恒飛 盧馨怡 記者 江 耘）