中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員李海鵬研究組與華東師范大學(xué)腦功能基因組學(xué)研究所副研究員潘逸萱研究組“十年磨一劍”，創(chuàng)建了快速極小時間溯祖（FitCoal）新理論，并發(fā)現(xiàn)人類在早、中更新世過渡期由于氣候環(huán)境劇變經(jīng)歷了嚴(yán)重的“群體瓶頸”。在長達(dá)十幾萬年的漫長歲月中，人類祖先群體只有1000多人，幾近滅絕。相關(guān)研究9月1日在線發(fā)表于《科學(xué)》。

　　這項被譽為“新理論帶來新發(fā)現(xiàn)的典范式研究”，不僅展示了計算生物學(xué)對相關(guān)領(lǐng)域的促進(jìn)和推動，也為進(jìn)一步研究和確定所有人類出生地提供了關(guān)鍵線索。

　　走出史前人口“普查”困局

　　“人類起源問題極其重要且引人入勝，而人群數(shù)量的變化歷史為研究人類起源提供了關(guān)鍵信息?！蔽骱髮W(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授楊劍介紹說，“最近100萬年是現(xiàn)代人類進(jìn)化的關(guān)鍵期?！?/p>

　　史前人口數(shù)量的變化綜合反映了該時期氣候環(huán)境的變遷。因此，通過群體遺傳學(xué)研究方法進(jìn)行回溯，能深入了解現(xiàn)代人類的形成。已有化石記錄表明，近100萬年是人類進(jìn)化的關(guān)鍵時期，但人類群體歷史的研究多局限于最近30萬年至10萬年內(nèi)。

　　“雖然近年來古DNA測序技術(shù)發(fā)展迅速，但由于地球氣候不利于DNA保存，因此無法從30萬年前非洲人類祖先化石中提取古DNA?！崩詈ｙi告訴《中國科學(xué)報》。

　　因此，李海鵬和合作者一直嘗試通過群體遺傳學(xué)新理論，分析現(xiàn)代人群基因組并研究百萬年前的群體歷史。

　　“史前雖然沒有文字記載群體數(shù)量，但有效群體大小會影響每個世代的溯祖率，即兩個譜系在上一世代來自同一祖先的概率?！崩詈ｙi解釋說，“因此，可以通過人類祖先在群體基因組中留下的印記來推斷當(dāng)時的群體大小?！?/p>

　　雖然找到了研究方法，但新問題隨之而來。研究人員發(fā)現(xiàn)，群體歷史越久遠(yuǎn)，留存至今的印記信號越微弱。

　　為了準(zhǔn)確解讀這些信號，進(jìn)而準(zhǔn)確估算百萬年前人類群體歷史，研究人員創(chuàng)建了群體遺傳學(xué)和計算生物學(xué)新理論——FitCoal。

　　“遵照該理論進(jìn)行數(shù)學(xué)推導(dǎo)，可獲得任意群體模型下各突變類型，即突變頻譜對應(yīng)溯祖樹枝長期望值的解，并獲得精確的似然值，也就是在群體歷史條件下觀察到樣本突變頻譜的概率。”李海鵬說。因此，無須事先獲得群體歷史的先驗知識，用FitCoal即可自動快速搜尋出極大似然值，從而推斷群體歷史，對古人類群體進(jìn)行“人口普查”。

　　新理論催生新發(fā)現(xiàn)

　　在FitCoal理論基礎(chǔ)上，由中國科學(xué)家主導(dǎo)，意大利羅馬大學(xué)、佛羅倫薩大學(xué)以及美國得克薩斯大學(xué)的研究人員通力合作，通過設(shè)定群體歷史模型并分析模擬產(chǎn)生的DNA多態(tài)數(shù)據(jù)，衡量估計群體歷史的無偏性和95%置信區(qū)間。

　　這是評判某種分析方法準(zhǔn)確程度的模型。通過模擬兩個群體歷史模型的結(jié)果可以看出，F(xiàn)itCoal估計的群體歷史不但“無偏差”，而且置信區(qū)間優(yōu)于目前領(lǐng)域內(nèi)常用的3種方法。

　　通過大量計算機(jī)模擬，研究人員進(jìn)一步分析了不同條件下的群體歷史，包括群體交融和自然選擇，發(fā)現(xiàn)所有結(jié)果均表明FitCoal可精準(zhǔn)估算百萬年內(nèi)的人類群體歷史。

　　基于FitCoal，研究人員進(jìn)一步分析了來自千人基因組計劃和HGDP-CEPH基因組計劃產(chǎn)生的50個現(xiàn)代人類群體基因組數(shù)據(jù)，首次發(fā)現(xiàn)在距今93萬年前，人類祖先由于早、中更新世過渡期的氣候劇烈變化，在短期內(nèi)喪失了約98.7%的群體成員，導(dǎo)致人類幾乎滅絕。

　　在此后長達(dá)11.7萬年的時間里，人類平均成年個體數(shù)僅為1280，且從千人基因組和HGDP-CEPH兩組獨立數(shù)據(jù)獲得的群體數(shù)估值幾乎完全一致，分別為1270人和1300人?？紤]到群體數(shù)量的自然波動，這一均值代表了遠(yuǎn)古人類群體瓶頸期最小群體數(shù)量的上限。

　　“該理論在百萬年時間尺度上，實現(xiàn)了高精度時間回溯，同時能準(zhǔn)確地估計近期和遠(yuǎn)古的群體歷史。發(fā)現(xiàn)人類祖先經(jīng)歷過嚴(yán)重的群體瓶頸是一個里程碑，對人類進(jìn)化具有重要影響，可能決定了人類許多關(guān)鍵表型的形成。”楊劍說。

　　最好的“理論框架”

　　“這是個買櫝‘藏’珠的故事。”中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授吳仲義評價說，“這也是近年來《細(xì)胞》《自然》《科學(xué)》上刊發(fā)的鳳毛麟角的理論文章。”

　　吳仲義認(rèn)為論文只是刊登了研究結(jié)論，實際上該研究的理論架構(gòu)意義更加深遠(yuǎn)。

　　研究人員用南部非洲兩個群體的基因組作進(jìn)一步驗證，雖然樣本個體僅為6人和8人，但FitCoal依然檢測到了遠(yuǎn)古群體瓶頸。對非洲群體樣本重抽樣的結(jié)果表明，僅需3個個體的基因組，即可利用該理論檢測到這一遠(yuǎn)古群體瓶頸，這進(jìn)一步驗證了理論的可靠性。

　　有趣的是，這一遠(yuǎn)古群體瓶頸恰好與非洲人類祖先化石的缺失環(huán)節(jié)、非洲直立人化石的消失、新的古人類物種（LCA）的形成、兩條古人類2號染色體的融合階段相對應(yīng)。

　　“這說明早、中更新世過渡期嚴(yán)重的群體瓶頸對人類進(jìn)化具有關(guān)鍵影響，可能決定了現(xiàn)代人類許多關(guān)鍵表型的形成?！崩詈ｙi說，“遠(yuǎn)古時期群體數(shù)量減少降低了65.85%的現(xiàn)代人群遺傳多樣性，對人類生命和健康產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響?！?/p>

　　群體遺傳學(xué)和人類遺傳學(xué)家、美國南佛羅里達(dá)大學(xué)教授劉曉明認(rèn)為，F(xiàn)itCoal方法是目前最準(zhǔn)確的估計有效群體規(guī)模歷史的方法。而且，該方法基于突變頻譜數(shù)據(jù)，具有數(shù)據(jù)形式適應(yīng)性強(qiáng)、計算速度快等優(yōu)點，有非常廣泛的應(yīng)用前景。

　　“在科學(xué)發(fā)現(xiàn)方面，他們首次展示了人類在約100萬年前所經(jīng)歷的一次嚴(yán)重群體瓶頸的基因組證據(jù)。這一推斷與一系列人類學(xué)、古氣候?qū)W證據(jù)吻合?！眲悦髡f。（張雙虎）