揭開巴甫洛夫留下的百年之謎

　　我科學(xué)家發(fā)現(xiàn)五羥色胺調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶的機(jī)理

　　光明日?qǐng)?bào)北京2月20日電（記者晉浩天）北京大學(xué)/深圳灣實(shí)驗(yàn)室李毓龍團(tuán)隊(duì)日前在《神經(jīng)元》期刊在線發(fā)表題為《局部五羥色胺雙向調(diào)節(jié)巴甫洛夫式學(xué)習(xí)記憶的一致性時(shí)間窗口》的研究成果，以經(jīng)典的果蠅嗅覺學(xué)習(xí)記憶為范式，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的多種神經(jīng)遞質(zhì)熒光探針，發(fā)現(xiàn)五羥色胺雙向調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶的“一致性時(shí)間窗口”的新機(jī)理，并進(jìn)一步解析了五羥色胺對(duì)突觸可塑性的調(diào)節(jié)及其發(fā)揮功能的負(fù)反饋神經(jīng)環(huán)路。

　　為了在瞬息萬變的自然界中獲得盡可能多的生存、繁衍機(jī)會(huì)，動(dòng)物進(jìn)化出了關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)記憶的能力。最經(jīng)典的關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)記憶范式莫過于1904年諾獎(jiǎng)得主、俄國科學(xué)家伊萬·巴甫洛夫?qū)愤M(jìn)行的“鈴聲-食物”關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)訓(xùn)練。巴甫洛夫發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過關(guān)聯(lián)訓(xùn)練的狗聽到鈴聲即可預(yù)判食物的到來，從而提前分泌唾液。他敏銳地注意到“時(shí)間”對(duì)于訓(xùn)練效果的重要性：如果鈴聲響起一個(gè)小時(shí)后喂食，狗不能學(xué)會(huì)兩者之間的聯(lián)系；只有當(dāng)鈴聲和食物同時(shí)出現(xiàn)，狗才能夠?qū)W會(huì)二者之間的關(guān)聯(lián)。在真實(shí)情況中，鈴聲和食物之間并不是分秒不差地同時(shí)出現(xiàn)，而是有一定的時(shí)間間隔，研究者把能夠有效關(guān)聯(lián)中性條件刺激和懲罰性或獎(jiǎng)賞性非條件刺激的最大時(shí)間間隔稱為“一致性時(shí)間窗口”。遺憾的是，雖然巴甫洛夫首次觀察并且記錄下了這一現(xiàn)象，但是他并不清楚隱藏在其背后的生物學(xué)機(jī)理。

　　在果蠅嗅覺學(xué)習(xí)記憶范式中，果蠅在“氣味-電擊”訓(xùn)練后會(huì)對(duì)特定氣味形成恐懼記憶。在此次研究中，團(tuán)隊(duì)成員利用T-迷宮裝置復(fù)現(xiàn)了這個(gè)經(jīng)典實(shí)驗(yàn)，通過系統(tǒng)性改變時(shí)間間隔，測(cè)得果蠅的“一致性時(shí)間窗口”為16.9秒。當(dāng)通過遺傳學(xué)手段降低五羥色胺水平時(shí)，對(duì)應(yīng)“一致性時(shí)間窗口”縮短。與之相反，通過抗抑郁藥增加五羥色胺水平時(shí)，能夠相應(yīng)地延長(zhǎng)時(shí)間窗口。由此，研究人員發(fā)現(xiàn)“一致性時(shí)間窗口”的長(zhǎng)短并非固定不變，而是大腦中一個(gè)能夠被五羥色胺水平雙向調(diào)節(jié)的動(dòng)態(tài)變量。

　　學(xué)習(xí)記憶的本質(zhì)是突觸可塑性變化。經(jīng)典的電生理研究表明，嗅覺學(xué)習(xí)記憶形成伴隨著蘑菇體中肯亞神經(jīng)元和蘑菇體輸出神經(jīng)元之間的突觸抑制現(xiàn)象。團(tuán)隊(duì)成員利用該實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的乙酰膽堿探針復(fù)現(xiàn)了這一研究結(jié)果，在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)“氣味-電擊”的時(shí)間間隔延長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致可塑性變化消失，測(cè)量得到的“一致性時(shí)間窗口”為14.8秒，與行為學(xué)上16.9秒的數(shù)據(jù)極為相近。更重要的是，人為降低或者升高五羥色胺水平同樣能改變時(shí)間窗口長(zhǎng)短，表明五羥色胺是通過調(diào)節(jié)突觸可塑性，從而最終影響了學(xué)習(xí)行為。

　　此外，這項(xiàng)研究工作圍繞巴甫洛夫?qū)W習(xí)記憶范式中重要的“時(shí)間一致性”問題，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)完整的神經(jīng)環(huán)路模型，揭示了神經(jīng)遞質(zhì)五羥色胺調(diào)節(jié)“時(shí)間一致性”的特殊角色，動(dòng)物利用這一計(jì)時(shí)機(jī)制判斷不同事件之間的因果關(guān)系。該研究有助于理解神經(jīng)疾病導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶障礙的病理機(jī)制，為藥物干預(yù)患者的時(shí)間認(rèn)知障礙提供新的見解。